Tests de comparaison

Les tests d’égalités des fonctions de survie entre différentes valeurs d’une covariable sont calculés à partir de la méthode de Kaplan Meier.

L’utilisation du test correspond à la nécessité de déterminer si une même distribution gouverne les évènements observés dans les différentes strates.
Attention: pas de test possible sur des variables continues. Il faut donc prévoir des regroupements pour les transformer en variable ordinale.

Deux méthodes sont utilisées:

La plus ancienne et la plus diffusée: test dits du log-rank).
Plus récente et (hélas) moins difusée: comparaison des RMST (Restricted Mean of Survival Time).

Tests du log-rank

Il s’agit d’une série de tests qui répondent à la même logique, la seule différence réside dans le poids accordé au début ou à la fin de la période d’observation. Par ailleurs ces différents tests sont plus ou moins sensibles à la distribution des censures à droites entre les sous échantillons.

Dans leur logique, ces tests entrent dans le cadre des tests d’indépendance du Khi2, même si formellement ils relèvent des techniques dites de rang.
Il s’agira donc de comparer des effectifs observés à des effectifs espérés à chaque temps d’évènement. La principale différence réside dans le calcul de la variance de la statistique du test qui, ici, suit une loi hypergéométrique (proche loi binomiale mais avec tirage sans remise).

Principe de calcul des effectifs - évènements - observés et espérés pour deux groupes

Effectifs observés en $t_i$: $o_{i1}$ et $o_{i2}$ sont égaux à $d_{i1}$ et $d_{i2}$, et leur somme pour tous les temps d’évènement à $O_1$ et $O_2$.
Effectifs expérés (hypothèse nulle $H_0$): comme pour une statistique du $\chi^2$ on se base sur les marges, avec le risque set ($R_i$) en $t_i$ pour dénombrer les effectifs, soit $e_{i1}=R_{i1}\times\frac{d_i}{R_i}$ et $e_{i2}=R_{i2}\times\frac{d_2}{R_i}$. Leur somme pour tous les temps d’évènement est égale à $E_1$ et $E_2$. Le principe de calcul des effectifs observés reposent donc sur l’hypothèse d’un rapport des risques toujours égal à 1 au cours du temps (hypothèse fondamentale de risques proportionnels).
Statistique du log-rank: $(O_1 - E_1) = -(O_2 - E_2)$.
Statistique de test: sous $H_0$, $\frac{(O_1 - E_1)^2}{\sum{v_i}}$, avec $v_i$ la variance de $(o_{i1} - e_{i2})$, suis un $\chi^2(1)$. Si on teste la différence de $g$ fonctions de survie, la statistique de test suis un $\chi^2(g-1)$.

Les principaux tests de type log-rank

Le principe de construction des effectifs observés et espérés reste le même dans chaque test, les différences résident dans les pondérations ($w_i$) qui prennent en compte, de manière différente, la taille de la population soumise au risque à chaque durée où au moins un évènement est observé.

Test du log-rank: $w_i=1$
Il accorde le même poids à toutes les durées d’évènement. C’est le test standard, le plus utilisé.
Test de Wilconxon-Breslow-Grehan: $w_i=R_i$
Les écarts entre effectifs observés et espérés sont pondérés par la population soumise à risque en $t_i$. Le test accorde plus de poids au début de la période analysée, et il est sensible aux différences de distributions entre les strates des observations censurées.
Test de Tarone-Ware: $w_i=\sqrt{R_i}$
Variante du test précédent, il atténue le poids accordé aux évènements au début de la période d’observation. Il est par ailleurs moins sensible au problème de la distribution des censures entre les strates.
Test de Peto-Peto : $w_i=S_i$
La pondération est une variante de la fonction de survie KM (avec $R_i=R_i+1$). Le test n’est pas sensible au problème de distribution des censures.
Test de Fleming-Harington: $w_i=(S_i)^p\times(1-S_i)^{q}$ avec $0\leq{p}\leq{1}$ Il permet de paramétrer le poids accordé au début où à la fin de temps d’observation. Si $p=q=0$ on retrouve le test du log-rank.

En pratique/remarques:

Les tests du log-rank sont sensibles à l’hypothèse de risques proportionnels (voir modèle semi-paramétrique de Cox). En pratique si des courbes de séjours se croisent, il est fortement déconseillé de ne pas les utiliser. Cela ne signifie pas que si les courbes ne se croisent pas, l’hypothèse de proportionnalité des risques est respectée : des rapports de risque peuvent au cours du temps s’intensifier, se réduire ou le cas échant s’inverser (typique d’un croisement).
Effectuer un test global (multiple/omnibus) sur un nombre important de groupes (ou >2) peut rendre le test très facilement significatif. Il peut être intéressant de tester des courbes deux à deux (idem qu’une régression avec covariable discrète), en conservant un seul degré de liberté. Des méthodes de correction du test multiple sont possibles.

R-Stata-Sas-Python

On utilise la fonction survdiff de la librairie survival. Le résultat du test de Peto-Peto est affiché par défaut (rho=1). Si on souhaite utiliser le test non pondéré, on ajoute l’option rho=0. Pour obtenir le résultat d’un test multiple corrigé (plus d’un degré de liberté), on peut utiliser la fonction pairwise_survdiff de la librairie survminer. Cette fonction permet d’obtenir des tests 2 à 2 si une variable a plus de deux groupes.

Je conseille de rester sur l’option Peto-Peto et dans le cas d’une variable à plus de deux modalités, d’utiliser la fonction de survminer pairwise_survdiff.

Stata

On utilise la commande sts test avec le nom de la version du test: peto, wilcoxon . Sans préciser le nom de la variante, le test non pondéré est exécuté.

Le test non pondéré et la version Wilcoxon sont données avec l’option strata de la proc lifetest. Attention : ne jamais utiliser la version LR Test qui est biaisée. Pour obtenir d’autres versions du test du log-rank, on ajoute /test=all à l’option strata.

Avec la librairie lifelines, on utilise la fonction logrank_test. Quatre variantes sont disponibles (Wilcoxon, Tarone-Ware, Peto-Peto et Fleming-Harrigton). On peut également utiliser la fonction duration.survdiff de statmodels (non pondéré, Wilcoxon - appelé ici Breslow- et Tarone-Ware).

Application

On compare ici l’effet du pontage sur le risque de décéder depuis l’inscription dans le registre de greffe.

Log-rank test for equality of survivor functions

        |   Events         Events
surgery |  observed       expected
--------+-------------------------
0       |        69          60.34
1       |         6          14.66
--------+-------------------------
Total   |        75          75.00

              chi2(1) =       6.59
              Pr>chi2 =     0.0103


Wilcoxon (Breslow) test for equality of survivor functions

        |   Events         Events        Sum of
surgery |  observed       expected        ranks
--------+--------------------------------------
0       |        69          60.34          623
1       |         6          14.66         -623
--------+--------------------------------------
Total   |        75          75.00            0

              chi2(1) =       8.99
              Pr>chi2 =     0.0027


Tarone-Ware test for equality of survivor functions

        |   Events         Events        Sum of
surgery |  observed       expected        ranks
--------+--------------------------------------
0       |        69          60.34    73.111827
1       |         6          14.66   -73.111827
--------+--------------------------------------
Total   |        75          75.00            0

              chi2(1) =       8.46
              Pr>chi2 =     0.0036


Peto-Peto test for equality of survivor functions

        |   Events         Events        Sum of
surgery |  observed       expected        ranks
--------+--------------------------------------
0       |        69          60.34    6.0529913
1       |         6          14.66   -6.0529913
--------+--------------------------------------
Total   |        75          75.00            0

              chi2(1) =       8.66
              Pr>chi2 =     0.0033

Les résultats font apparaître que l’opération permet d’allonger la durée de survie des personnes.

Comparaison des RMST

RMST: Restricted Mean of Survival Time

La comparaison des RMST est une alternative pertinente aux tests du log-rank car elle ne repose pas sur des hypothèses contraignantes (proportionnalité des risques, distribution des censures), et permet une lecture vivante basée sur des espérances de séjour et non sur la lecture d’une simple p-value traduisant l’homogénéité ou non des fonctions de séjour. Par ailleurs les comparaisons sont souples, on peut choisir un ou plusieurs points d’horizon pour alimenter l’analyse.

Principe

L’aire sous la fonction de survie représente la durée moyenne d’attente jusqu’à l’évènement, soit une espérance de survie.
En présence de censure à droite, il faut borner la durée maximale $t^*<\infty$. L’espérance de survie s’interprète donc sur un horizon fini. On est très proche d’une mesure en analyse démographique type « espérance de vie partielle ».
$RMST =\int_0^{t^*}S(t)dt$.
On peut facilement comparer les RMST de deux groupes, en termes de différence ou de ratio.
Par défaut on définit généralement $t^*$ à partir le temps du dernier évènement observé. Il est néanmoins possible de calculer le RMST sur des intervalles plus court, ce qui lui permet une véritable souplesse au niveau de l’analyse.

R-Stata-Sas-Python

Attention, selon les logiciels la durée max par défaut n’est pas la même. Pour R et Sas, il s’agit du dernier évènement observé sur l’ensemble de l’échantillon, alors que Stata prend la durée qui correspond au dernier évènement observé le plus court des deux groupes . Cela affectera légèrement la valeur des Rmst estimées par défaut.
Pour l’exemple, la durée maximale utilisée par R est de 1407 jours alors que pour Stata elle est de 995 jours.

Librairie SurvRm2. Programmée par les mêmes personnes que la commande Stata, la fonction proposée n’est pas très souple.

Commande externe strmst2. La plus ancienne fonction proposée par les logiciels. Au final plus limitée que la solution Sas. J’ai programmé une commande, diffrmst, qui représente graphiquement les estimations des Rmst pour chaque temps d’évènement, leurs différences et les p-value issues des comparaisons.

Disponible depuis la version 15.1 de SAS/Stat (fin 2018). Les estimations et le résultat du test de comparaison sont récupérables très simplement dans une proc lifetest, avec en option **plots=(rmst)** . Bien que sortie tardivement par rapport Stata et R, les résultats sont particulièrement complets.

Estimation un peu pénible. A partir de l’estimateur KM obtenu avec la fonction KaplanMeierFitter de lifelines, on peut obtenir les RMST avec la fonction restricted_mean_survival_time. On peut tracer les fonctions, en revanche le test de comparaison n’est pas implémenté.

Application

Avec $tmax=1407$:

Restricted Mean Survival Time (RMST) by arm
-----------------------------------------------------------
   Group |  Estimate    Std. Err.      [95% Conf. Interval]
---------+-------------------------------------------------
   arm 1 |   884.576     187.263      517.546     1251.605
   arm 0 |   379.148      61.667      258.282      500.014
-----------------------------------------------------------

Between-group contrast (arm 1 versus arm 0) 
------------------------------------------------------------------------
           Contrast  |  Estimate       [95% Conf. Interval]     P>|z|
---------------------+--------------------------------------------------
RMST (arm 1 - arm 0) |   505.428      119.010      891.846      0.010
RMST (arm 1 / arm 0) |     2.333        1.383        3.937      0.002
------------------------------------------------------------------------

Ici $t^*$ est égal à 995 jours, soit la durée qui correspond au dernier décès observé lorsqu’une personne a été opérée pour un pontage (surgery=1).
Sur un horizon de 995 jours, ces individus peuvent espérer vivre 735 jours en moyenne, contre 310 jours pour les autres. La durée moyenne de survie est donc deux fois plus importante pour les personnes opérées d’un pontage (rapport des Rmst = 2.3 ), soit une différence de 424 jours.

Rmst et différences de Rmst à tous les points d’évènement jusqu’à $t_max$

  +--------------------------------------------------------------------------+
  | _time     _rmst1     _rmst0      _diff          _l         _u         _p |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |     1          1          1          0           0          0          . |
  |     2          2   1.989011    .010989     .010989    .010989          . |
  |     3          3   2.945055   .0549451   -.0196757   .1295658   .1489731 |
  |     5          5   4.791209   .2087912    .0256584   .3919241   .0254456 |
  |     6          6   5.692307   .3076923     .057789   .5575956   .0158133 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |     8          8    7.45055   .5494505    .1763489   .9225521   .0038973 |
  |     9          9   8.318682   .6813186    .2420128   1.120625   .0023681 |
  |    11         11   10.03297   .9670329    .3961081   1.537958   .0009009 |
  |    12         12   10.89011    1.10989    .4721783   1.747602   .0006468 |
  |    16         16   14.27415   1.725846    .8140225   2.637669   .0002075 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    17         17   15.08677    1.91323    .9159752   2.910484   .0001698 |
  |    18         18   15.88825   2.111745    1.041301    3.18219   .0001104 |
  |    21         21   18.25931   2.740688    1.446415   4.034961   .0000332 |
  |    28         28   23.63593   4.364065    2.515397   6.212732   3.71e-06 |
  |    30         30   25.14985    4.85015    2.831877   6.868423   2.48e-06 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    31         31   25.89568   5.104324    3.003999    7.20465   1.91e-06 |
  |    32         32    26.6415   5.358499    3.176076   7.540922   1.49e-06 |
  |    35         35   28.84508   6.154923    3.725797    8.58405   6.83e-07 |
  |    36         36    29.5683   6.431698     3.91906   8.944337   5.25e-07 |
  |    37         37   30.28023   6.719774    4.124908   9.314639   3.86e-07 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    39         39   31.68147   7.318526     4.55935    10.0777   2.01e-07 |
  |    40         40    32.3708   7.629202    4.787439   10.47097   1.43e-07 |
  |    43         43   34.37097   8.629034    5.542204   11.71586   4.28e-08 |
  |    45         45   35.68181   9.318189    6.065016   12.57136   1.98e-08 |
  |    50         50   38.90242   11.09758     7.42216     14.773   3.26e-09 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    51         51   39.53524   11.46476    7.702096   15.22742   2.34e-09 |
  |    53         53   40.77829   12.22171    8.288645   16.15478   1.13e-09 |
  |    58         58   43.82939   14.17061    9.806356   18.53486   1.97e-10 |
  |    61         61   45.62615   15.37385    10.74582   20.00187   7.47e-11 |
  |    66         66   48.56425   17.43575    12.36607   22.50543   1.58e-11 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    68         68   49.71689   18.28311    13.03484   23.53138   8.62e-12 |
  |    69         69   50.27061   18.72939    13.39442   24.06436   5.95e-12 |
  |    72         72   51.89787   20.10213    14.50967   25.69459   1.85e-12 |
  |    77         77   54.49696   22.50304    16.48434   28.52174   2.34e-13 |
  |    78         78   55.00547   22.99453     16.8895   29.09955   1.56e-13 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    80         80   55.99991   24.00009    17.72639   30.27379   6.48e-14 |
  |    81         81   56.48582   24.51418    18.15691   30.87144   4.11e-14 |
  |    85         85   58.38429   26.61571    19.92637   33.30505   6.22e-15 |
  |    90         90   60.70087   29.29913    22.19037   36.40789   6.66e-16 |
  |    96         96   63.41296   32.58704    24.96899   40.20509          0 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   100        100   65.17583   34.82418    26.86428   42.78407          0 |
  |   102        102   66.03465   35.96535    27.83604   44.09465          0 |
  |   109        109   68.96146   40.03855    31.31981   48.75728          0 |
  |   110        110   69.37957   40.62043    31.81599   49.42487          0 |
  |   131        131   77.91607   53.08393     42.4546   63.71326          0 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   149        149   85.23307   63.76693    51.49292   76.04094          0 |
  |   153        153   86.81125   66.18875    53.54254   78.83497          0 |
  |   165        165   91.40231   73.59769    59.87227   87.32312          0 |
  |   180   178.6364   97.14113   81.49523    51.34539   111.6451   1.17e-07 |
  |   186   184.0909   99.43666   84.65425    53.34266   115.9658   1.16e-07 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   188   185.7273   100.2018   85.52544    53.56743   117.4834   1.56e-07 |
  |   207   201.2727   107.2365    94.0362    58.18596   129.8865   2.73e-07 |
  |   219   211.0909   111.5314   99.55952    61.16466   137.9544   3.73e-07 |
  |   263   247.0909   126.7362   120.3547    72.24957   168.4599   9.41e-07 |
  |   265   248.7273   127.4026   121.3246    72.75561   169.8937   9.78e-07 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   285   265.0909   134.0671   131.0238    77.89365    184.154   1.34e-06 |
  |   308   283.9091   141.1416   142.7675    84.36471   201.1702   1.66e-06 |
  |   334   305.1818   148.8057   156.3761     91.9613   220.7909   1.95e-06 |
  |   340   310.0909   150.4975   159.5934     93.7855   225.4014   2.00e-06 |
  |   342   311.7273   151.0358   160.6915    94.42253   226.9605   2.01e-06 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   370   332.0909   158.5717   173.5192    93.67785   253.3605   .0000205 |
  |   397   351.7273   165.8385   185.8887    98.91255    272.865    .000028 |
  |   427   373.5454   173.9127   199.6327    104.6535   294.6119    .000038 |
  |   445   386.6364   178.7573   207.8791    108.0677   307.6905   .0000446 |
  |   482   413.5454   188.7155     224.83    115.0288   334.6311   .0000599 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   515   437.5454   197.5971   239.9483    121.1859   358.7108    .000075 |
  |   545   459.3636   205.6714   253.6923      126.75   380.6345   .0000897 |
  |   583        487   215.8987   271.1013    133.7616   408.4409   .0001093 |
  |   596   494.8788   219.3976   275.4812    134.5257   416.4367   .0001279 |
  |   620   509.4243   225.8569   283.5673    136.4685   430.6661   .0001579 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   670   539.7273    239.314   300.4133    140.0707   460.7559   .0002405 |
  |   675   542.7576   240.6597   302.0979    140.4021   463.7937   .0002504 |
  |   733   577.9091    254.969   322.9401    145.3684   500.5117   .0003646 |
  |   841   643.3636   279.1917   364.1719    155.9433   572.4006   .0006085 |
  |   852   650.0303   281.6588   368.3715    156.9479   579.7951    .000638 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   915   688.2121   294.2187   393.9934    164.2454   623.7415   .0007762 |
  |   941   703.9697   299.4022   404.5675    167.1593   641.9757   .0008379 |
  |   979        727    306.978    420.022    171.3307   668.7133   .0009322 |
  |   995   734.7576   310.1678   424.5898    149.6405    699.539   .0024726 |
  |  1032   748.2121   317.5443   430.6678    146.6368   714.6989   .0029603 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |  1141   787.8485   335.6531   452.1953    140.3977    763.993    .004476 |
  |  1321    853.303   365.5577   487.7454    126.7704   848.7203   .0080902 |
  |  1386   876.9394   376.3565   500.5829    121.0615   880.1041   .0097333 |
  |  1400   882.0303   378.2173    503.813    119.4061   888.2199   .0102058 |
  |  1407   884.5757   379.1476   505.4281    119.0099   891.8464   .0103594 |
  +--------------------------------------------------------------------------+

Le graphique suivant, donne les valeurs des Rmst et les écarts de la variable surgery en faisant varier $tmax$ sur chaque durée où un décès a été observé. Il a été réalisé avec Stata, la durée maximale utilisée a été paramétré à 1407 jours (idem R, Sas).

--- title: "Tests de comparaison" --- Les tests d'égalités des fonctions de survie entre différentes valeurs d'une covariable sont calculés à partir de la méthode de Kaplan Meier. L'utilisation du test correspond à la nécessité de déterminer si une même distribution gouverne les évènements observés dans les différentes strates. Attention: pas de test possible sur des variables continues. Il faut donc prévoir des regroupements pour les transformer en variable ordinale. Deux méthodes sont utilisées: * La plus ancienne et la plus diffusée: test dits du **log-rank**). * Plus récente et (hélas) moins difusée: comparaison des **RMST** (*Restricted Mean of Survival Time*). # Tests du log-rank Il s'agit d'une série de tests qui répondent à la même logique, la seule différence réside dans le poids accordé au début ou à la fin de la période d'observation. Par ailleurs ces différents tests sont plus ou moins sensibles à la distribution des censures à droites entre les sous échantillons. Dans leur logique, ces tests entrent dans le cadre des tests d'indépendance du Khi2, même si formellement ils relèvent des techniques dites de rang. Il s'agira donc de comparer des effectifs observés à des effectifs espérés à chaque temps d'évènement. La principale différence réside dans le calcul de la variance de la statistique du test qui, ici, suit une loi hypergéométrique (proche loi binomiale mais avec tirage sans remise). **Principe de calcul des effectifs - évènements - observés et espérés pour deux groupes** * **Effectifs observés en $t_i$**: $o_{i1}$ et $o_{i2}$ sont égaux à $d_{i1}$ et $d_{i2}$, et leur somme pour tous les temps d'évènement à $O_1$ et $O_2$. * **Effectifs expérés** (hypothèse nulle $H_0$): comme pour une statistique du $\chi^2$ on se base sur les marges, avec le risque set ($R_i$) en $t_i$ pour dénombrer les effectifs, soit $e_{i1}=R_{i1}\times\frac{d_i}{R_i}$ et $e_{i2}=R_{i2}\times\frac{d_2}{R_i}$. Leur somme pour tous les temps d'évènement est égale à $E_1$ et $E_2$. Le principe de calcul des effectifs observés reposent donc sur l'hypothèse d'un rapport des risques toujours égal à 1 au cours du temps (*hypothèse fondamentale de risques proportionnels*). * **Statistique du log-rank**: $(O_1 - E_1) = -(O_2 - E_2)$. * **Statistique de test**: sous $H_0$, $\frac{(O_1 - E_1)^2}{\sum{v_i}}$, avec $v_i$ la variance de $(o_{i1} - e_{i2})$, suis un $\chi^2(1)$. Si on teste la différence de $g$ fonctions de survie, la statistique de test suis un $\chi^2(g-1)$. **Les principaux tests de type log-rank** Le principe de construction des effectifs observés et espérés reste le même dans chaque test, les différences résident dans les pondérations ($w_i$) qui prennent en compte, de manière différente, la taille de la population soumise au risque à chaque durée où au moins un évènement est observé. * **Test du log-rank**: $w_i=1$ Il accorde le même poids à toutes les durées d'évènement. C'est le test standard, le plus utilisé. * **Test de Wilconxon-Breslow-Grehan**: $w_i=R_i$ Les écarts entre effectifs observés et espérés sont pondérés par la population soumise à risque en $t_i$. Le test accorde plus de poids au début de la période analysée, et il est sensible aux différences de distributions entre les strates des observations censurées. * **Test de Tarone-Ware**: $w_i=\sqrt{R_i}$ Variante du test précédent, il atténue le poids accordé aux évènements au début de la période d'observation. Il est par ailleurs moins sensible au problème de la distribution des censures entre les strates. * **Test de Peto-Peto** : $w_i=S_i$ La pondération est une variante de la fonction de survie KM (avec $R_i=R_i+1$). Le test n'est pas sensible au problème de distribution des censures. * **Test de Fleming-Harington**: $w_i=(S_i)^p\times(1-S_i)^{q}$ avec $0\leq{p}\leq{1}$ Il permet de paramétrer le poids accordé au début où à la fin de temps d'observation. Si $p=q=0$ on retrouve le test du log-rank. **En pratique/remarques**: * Les tests du log-rank sont sensibles à l’hypothèse de risques proportionnels (voir **modèle semi-paramétrique de Cox**). En pratique si des courbes de séjours se croisent, il est fortement déconseillé de ne pas les utiliser. Cela ne signifie pas que si les courbes ne se croisent pas, l’hypothèse de proportionnalité des risques est respectée : des rapports de risque peuvent au cours du temps s'intensifier, se réduire ou le cas échant s’inverser (typique d’un croisement). * Effectuer un test global (multiple/omnibus) sur un nombre important de groupes (ou >2) peut rendre le test très facilement significatif. Il peut être intéressant de tester des courbes deux à deux (idem qu’une régression avec covariable discrète), en conservant un seul degré de liberté. Des méthodes de correction du test multiple sont possibles. ## R-Stata-Sas-Python ::: panel-tabset ### R On utilise la fonction **`survdiff`** de la librairie `survival`. Le résultat du test de Peto-Peto est affiché par défaut (`rho=1`). Si on souhaite utiliser le test non pondéré, on ajoute l’option `rho=0`. Pour obtenir le résultat d'un test multiple corrigé (plus d’un degré de liberté), on peut utiliser la fonction **`pairwise_survdiff`** de la librairie **`survminer`**. Cette fonction permet d'obtenir des tests 2 à 2 si une variable a plus de deux groupes. Je conseille de rester sur l'option ***Peto-Peto*** et dans le cas d'une variable à plus de deux modalités, d'utiliser la fonction de `survminer` **`pairwise_survdiff`**. #### Stata On utilise la commande **`sts test`** avec le nom de la version du test: `peto`, `wilcoxon` . Sans préciser le nom de la variante, le test non pondéré est exécuté. ### Sas Le test non pondéré et la version Wilcoxon sont données avec l’option **`strata`** de la `proc lifetest`. Attention : ne jamais utiliser la version *LR Test* qui est biaisée. Pour obtenir d’autres versions du test du log-rank, on ajoute **`/test=all`** à l’option `strata`. ### Python Avec la librairie `lifelines`, on utilise la fonction **`logrank_test`**. Quatre variantes sont disponibles (Wilcoxon, Tarone-Ware, Peto-Peto et Fleming-Harrigton). On peut également utiliser la fonction **`duration.survdiff`** de `statmodels` (non pondéré, Wilcoxon - appelé ici Breslow- et Tarone-Ware). ::: ## Application On compare ici l'effet du pontage sur le risque de décéder depuis l'inscription dans le registre de greffe. ![](images/Image9.png) ```{r eval=FALSE} Log-rank test for equality of survivor functions | Events Events surgery | observed expected --------+------------------------- 0 | 69 60.34 1 | 6 14.66 --------+------------------------- Total | 75 75.00 chi2(1) = 6.59 Pr>chi2 = 0.0103 Wilcoxon (Breslow) test for equality of survivor functions | Events Events Sum of surgery | observed expected ranks --------+-------------------------------------- 0 | 69 60.34 623 1 | 6 14.66 -623 --------+-------------------------------------- Total | 75 75.00 0 chi2(1) = 8.99 Pr>chi2 = 0.0027 Tarone-Ware test for equality of survivor functions | Events Events Sum of surgery | observed expected ranks --------+-------------------------------------- 0 | 69 60.34 73.111827 1 | 6 14.66 -73.111827 --------+-------------------------------------- Total | 75 75.00 0 chi2(1) = 8.46 Pr>chi2 = 0.0036 Peto-Peto test for equality of survivor functions | Events Events Sum of surgery | observed expected ranks --------+-------------------------------------- 0 | 69 60.34 6.0529913 1 | 6 14.66 -6.0529913 --------+-------------------------------------- Total | 75 75.00 0 chi2(1) = 8.66 Pr>chi2 = 0.0033 ``` Les résultats font apparaître que l’opération permet d’allonger la durée de survie des personnes. # Comparaison des RMST **RMST**: *Restricted Mean of Survival Time* La comparaison des RMST est une alternative pertinente aux tests du log-rank car elle ne repose pas sur des hypothèses contraignantes (proportionnalité des risques, distribution des censures), et permet une lecture vivante basée sur des espérances de séjour et non sur la lecture d’une simple p-value traduisant l’homogénéité ou non des fonctions de séjour. Par ailleurs les comparaisons sont souples, on peut choisir un ou plusieurs points d’horizon pour alimenter l’analyse. **Principe** * L’aire sous la fonction de survie représente la durée moyenne d’attente jusqu'à l’évènement, soit une espérance de survie. * En présence de censure à droite, il faut borner la durée maximale $t^*<\infty$. L'espérance de survie s'interprète donc sur un horizon fini. On est très proche d’une mesure en analyse démographique type « espérance de vie partielle ». * $RMST =\int_0^{t^*}S(t)dt$. * On peut facilement comparer les RMST de deux groupes, en termes de différence ou de ratio. * Par défaut on définit généralement $t^*$ à partir le temps du dernier évènement observé. Il est néanmoins possible de calculer le RMST sur des intervalles plus court, ce qui lui permet une véritable souplesse au niveau de l’analyse. ## R-Stata-Sas-Python Attention, selon les logiciels la durée max par défaut n'est pas la même. Pour R et Sas, il s'agit du dernier évènement observé sur l'ensemble de l'échantillon, alors que Stata prend la durée qui correspond au dernier évènement observé le plus court des deux groupes . Cela affectera légèrement la valeur des Rmst estimées par défaut. Pour l'exemple, la durée maximale utilisée par R est de 1407 jours alors que pour Stata elle est de 995 jours. ::: panel-tabset ### R Librairie **`SurvRm2`**. Programmée par les mêmes personnes que la commande Stata, la fonction proposée n'est pas très souple. ### Stata Commande externe **`strmst2`**. La plus ancienne fonction proposée par les logiciels. Au final plus limitée que la solution Sas. J’ai programmé une commande, `diffrmst`, qui représente graphiquement les estimations des Rmst pour chaque temps d’évènement, leurs différences et les p-value issues des comparaisons. ### SAS Disponible depuis la version 15.1 de SAS/Stat (fin 2018). Les estimations et le résultat du test de comparaison sont récupérables très simplement dans une `proc lifetest`, avec en option **`plots=(rmst)**` . Bien que sortie tardivement par rapport Stata et R, les résultats sont particulièrement complets. ### Python Estimation un peu pénible. A partir de l'estimateur KM obtenu avec la fonction `KaplanMeierFitter` de `lifelines`, on peut obtenir les RMST avec la fonction `restricted_mean_survival_time`. On peut tracer les fonctions, en revanche le test de comparaison n'est pas implémenté. ::: ## Application Avec $tmax=1407$: ```{r eval=FALSE} Restricted Mean Survival Time (RMST) by arm ----------------------------------------------------------- Group | Estimate Std. Err. [95% Conf. Interval] ---------+------------------------------------------------- arm 1 | 884.576 187.263 517.546 1251.605 arm 0 | 379.148 61.667 258.282 500.014 ----------------------------------------------------------- Between-group contrast (arm 1 versus arm 0) ------------------------------------------------------------------------ Contrast | Estimate [95% Conf. Interval] P>|z| ---------------------+-------------------------------------------------- RMST (arm 1 - arm 0) | 505.428 119.010 891.846 0.010 RMST (arm 1 / arm 0) | 2.333 1.383 3.937 0.002 ------------------------------------------------------------------------ ``` Ici $t^*$ est égal à 995 jours, soit la durée qui correspond au dernier décès observé lorsqu'une personne a été opérée pour un pontage (surgery=1). Sur un horizon de 995 jours, ces individus peuvent espérer vivre 735 jours en moyenne, contre 310 jours pour les autres. La durée moyenne de survie est donc deux fois plus importante pour les personnes opérées d'un pontage (rapport des Rmst = 2.3 ), soit une différence de 424 jours. *Rmst et différences de Rmst à tous les points d'évènement jusqu'à $t_max$* ```{r eval=FALSE} +--------------------------------------------------------------------------+ | _time _rmst1 _rmst0 _diff _l _u _p | |--------------------------------------------------------------------------| | 1 1 1 0 0 0 . | | 2 2 1.989011 .010989 .010989 .010989 . | | 3 3 2.945055 .0549451 -.0196757 .1295658 .1489731 | | 5 5 4.791209 .2087912 .0256584 .3919241 .0254456 | | 6 6 5.692307 .3076923 .057789 .5575956 .0158133 | |--------------------------------------------------------------------------| | 8 8 7.45055 .5494505 .1763489 .9225521 .0038973 | | 9 9 8.318682 .6813186 .2420128 1.120625 .0023681 | | 11 11 10.03297 .9670329 .3961081 1.537958 .0009009 | | 12 12 10.89011 1.10989 .4721783 1.747602 .0006468 | | 16 16 14.27415 1.725846 .8140225 2.637669 .0002075 | |--------------------------------------------------------------------------| | 17 17 15.08677 1.91323 .9159752 2.910484 .0001698 | | 18 18 15.88825 2.111745 1.041301 3.18219 .0001104 | | 21 21 18.25931 2.740688 1.446415 4.034961 .0000332 | | 28 28 23.63593 4.364065 2.515397 6.212732 3.71e-06 | | 30 30 25.14985 4.85015 2.831877 6.868423 2.48e-06 | |--------------------------------------------------------------------------| | 31 31 25.89568 5.104324 3.003999 7.20465 1.91e-06 | | 32 32 26.6415 5.358499 3.176076 7.540922 1.49e-06 | | 35 35 28.84508 6.154923 3.725797 8.58405 6.83e-07 | | 36 36 29.5683 6.431698 3.91906 8.944337 5.25e-07 | | 37 37 30.28023 6.719774 4.124908 9.314639 3.86e-07 | |--------------------------------------------------------------------------| | 39 39 31.68147 7.318526 4.55935 10.0777 2.01e-07 | | 40 40 32.3708 7.629202 4.787439 10.47097 1.43e-07 | | 43 43 34.37097 8.629034 5.542204 11.71586 4.28e-08 | | 45 45 35.68181 9.318189 6.065016 12.57136 1.98e-08 | | 50 50 38.90242 11.09758 7.42216 14.773 3.26e-09 | |--------------------------------------------------------------------------| | 51 51 39.53524 11.46476 7.702096 15.22742 2.34e-09 | | 53 53 40.77829 12.22171 8.288645 16.15478 1.13e-09 | | 58 58 43.82939 14.17061 9.806356 18.53486 1.97e-10 | | 61 61 45.62615 15.37385 10.74582 20.00187 7.47e-11 | | 66 66 48.56425 17.43575 12.36607 22.50543 1.58e-11 | |--------------------------------------------------------------------------| | 68 68 49.71689 18.28311 13.03484 23.53138 8.62e-12 | | 69 69 50.27061 18.72939 13.39442 24.06436 5.95e-12 | | 72 72 51.89787 20.10213 14.50967 25.69459 1.85e-12 | | 77 77 54.49696 22.50304 16.48434 28.52174 2.34e-13 | | 78 78 55.00547 22.99453 16.8895 29.09955 1.56e-13 | |--------------------------------------------------------------------------| | 80 80 55.99991 24.00009 17.72639 30.27379 6.48e-14 | | 81 81 56.48582 24.51418 18.15691 30.87144 4.11e-14 | | 85 85 58.38429 26.61571 19.92637 33.30505 6.22e-15 | | 90 90 60.70087 29.29913 22.19037 36.40789 6.66e-16 | | 96 96 63.41296 32.58704 24.96899 40.20509 0 | |--------------------------------------------------------------------------| | 100 100 65.17583 34.82418 26.86428 42.78407 0 | | 102 102 66.03465 35.96535 27.83604 44.09465 0 | | 109 109 68.96146 40.03855 31.31981 48.75728 0 | | 110 110 69.37957 40.62043 31.81599 49.42487 0 | | 131 131 77.91607 53.08393 42.4546 63.71326 0 | |--------------------------------------------------------------------------| | 149 149 85.23307 63.76693 51.49292 76.04094 0 | | 153 153 86.81125 66.18875 53.54254 78.83497 0 | | 165 165 91.40231 73.59769 59.87227 87.32312 0 | | 180 178.6364 97.14113 81.49523 51.34539 111.6451 1.17e-07 | | 186 184.0909 99.43666 84.65425 53.34266 115.9658 1.16e-07 | |--------------------------------------------------------------------------| | 188 185.7273 100.2018 85.52544 53.56743 117.4834 1.56e-07 | | 207 201.2727 107.2365 94.0362 58.18596 129.8865 2.73e-07 | | 219 211.0909 111.5314 99.55952 61.16466 137.9544 3.73e-07 | | 263 247.0909 126.7362 120.3547 72.24957 168.4599 9.41e-07 | | 265 248.7273 127.4026 121.3246 72.75561 169.8937 9.78e-07 | |--------------------------------------------------------------------------| | 285 265.0909 134.0671 131.0238 77.89365 184.154 1.34e-06 | | 308 283.9091 141.1416 142.7675 84.36471 201.1702 1.66e-06 | | 334 305.1818 148.8057 156.3761 91.9613 220.7909 1.95e-06 | | 340 310.0909 150.4975 159.5934 93.7855 225.4014 2.00e-06 | | 342 311.7273 151.0358 160.6915 94.42253 226.9605 2.01e-06 | |--------------------------------------------------------------------------| | 370 332.0909 158.5717 173.5192 93.67785 253.3605 .0000205 | | 397 351.7273 165.8385 185.8887 98.91255 272.865 .000028 | | 427 373.5454 173.9127 199.6327 104.6535 294.6119 .000038 | | 445 386.6364 178.7573 207.8791 108.0677 307.6905 .0000446 | | 482 413.5454 188.7155 224.83 115.0288 334.6311 .0000599 | |--------------------------------------------------------------------------| | 515 437.5454 197.5971 239.9483 121.1859 358.7108 .000075 | | 545 459.3636 205.6714 253.6923 126.75 380.6345 .0000897 | | 583 487 215.8987 271.1013 133.7616 408.4409 .0001093 | | 596 494.8788 219.3976 275.4812 134.5257 416.4367 .0001279 | | 620 509.4243 225.8569 283.5673 136.4685 430.6661 .0001579 | |--------------------------------------------------------------------------| | 670 539.7273 239.314 300.4133 140.0707 460.7559 .0002405 | | 675 542.7576 240.6597 302.0979 140.4021 463.7937 .0002504 | | 733 577.9091 254.969 322.9401 145.3684 500.5117 .0003646 | | 841 643.3636 279.1917 364.1719 155.9433 572.4006 .0006085 | | 852 650.0303 281.6588 368.3715 156.9479 579.7951 .000638 | |--------------------------------------------------------------------------| | 915 688.2121 294.2187 393.9934 164.2454 623.7415 .0007762 | | 941 703.9697 299.4022 404.5675 167.1593 641.9757 .0008379 | | 979 727 306.978 420.022 171.3307 668.7133 .0009322 | | 995 734.7576 310.1678 424.5898 149.6405 699.539 .0024726 | | 1032 748.2121 317.5443 430.6678 146.6368 714.6989 .0029603 | |--------------------------------------------------------------------------| | 1141 787.8485 335.6531 452.1953 140.3977 763.993 .004476 | | 1321 853.303 365.5577 487.7454 126.7704 848.7203 .0080902 | | 1386 876.9394 376.3565 500.5829 121.0615 880.1041 .0097333 | | 1400 882.0303 378.2173 503.813 119.4061 888.2199 .0102058 | | 1407 884.5757 379.1476 505.4281 119.0099 891.8464 .0103594 | +--------------------------------------------------------------------------+ ``` Le graphique suivant, donne les valeurs des Rmst et les écarts de la variable *surgery* en faisant varier $tmax$ sur chaque durée où un décès a été observé. Il a été réalisé avec Stata, la durée maximale utilisée a été paramétré à 1407 jours (idem R, Sas). ![](images/image9rmst.png){width=90%}