Deux méthodes sont utilisées:

6.1 Tests du log-rank

Il s’agit d’une série de tests qui répondent à la même logique, la seule différence réside dans le poids accordé au début ou à la fin de la période d’observation. Par ailleurs ces différents tests sont plus ou moins sensibles à la distribution des censures à droites entre les sous échantillons et à l’hypothèses de proportionnalité des risques.

Dans leur logique, ces tests entrent dans le cadre des tests d’indépendance du Khi2, même si formellement ils relèvent des techniques dites de rang (d’où le nom).
Il s’agira donc de comparer des effectifs observés à des effectifs espérés à chaque moment d’évènement. La principale différence réside dans le calcul de la variance de la statistique du test qui, ici, suit assez logiquement une loi hypergéométrique [proche loi binomiale mais avec tirage avec remise].

6.1.1 Principe de calcul de la statistique de test

  • Effectifs observés en \(t_i\): \(o_{i1}\) et \(o_{i2}\) sont égaux à \(d_{i1}\) et \(d_{i2}\), et leur somme pour tous les temps d’évènement à \(O_1\) et \(O_2\).
  • Effectifs expérés (hypothèse nulle \(H_0\)): comme pour une statistique du \(\chi^2\) on se base sur les marges, avec le risque set (\(R_i\)) en \(t_i\) pour dénombrer les effectifs, soit \(e_{i1}=R_{i1}\times\frac{d_i}{R_i}\) et \(e_{i2}=R_{i2}\times\frac{d_2}{R_i}\). Leur somme pour tous les temps d’évènement est égale à \(E_1\) et \(E_2\). Le principe de calcul des effectifs observés reposent donc sur l’hypothèse d’un rapport des risques toujours égal à 1 au cours du temps (hypothèse fondamentale de risques proportionnels).
  • Statistique du log-rank: \((O_1 - E_1) = -(O_2 - E_2)\).
  • Statistique de test: sous \(H_0\), \(\frac{(O_1 - E_1)^2}{\sum{v_i}}\), avec \(v_i\) la variance de \((o_{i1} - e_{i2})\), suis un \(\chi^2(1)\). Si on teste simultanément la différence de \(g\) fonctions de survie, ce qui n’est pas une bonne idée en passant, la statistique de test suis un \(\chi^2(g-1)\).

6.1.2 Les principaux tests log-rank

Le principe de construction des effectifs observés et espérés reste strictement le même dans chaque test, les différences résident dans les pondérations (\(w_i\)) qui prennent en compte, de manière différente, la taille de la population encore soumise au risque à chaque durée où au moins un évènement est observé.

  • Test du log-rank: \(w_i=1\)
    Il accorde le même poids à toutes les durées d’évènement. C’est le test standard, le plus utilisé. Il n’y a donc pas de pondération au final.

  • Test de Wilconxon-Breslow-Grehan: \(w_i=R_i\)
    Les écarts entre effectifs observés et espérés sont pondérés par la population soumise à risque en \(t_i\). Le test accorde plus de poids au début de la période analysée, et il est sensible aux différences de distributions entre les strates des observations censurées.

  • Test de Tarone-Ware: \(w_i=\sqrt{R_i}\)
    Variante du test précédent, il atténue le poids accordé aux évènements au début de la période d’observation. Il est par ailleurs moins sensible au problème de la distribution des censures entre les strates.

  • Test de Peto-Peto : \(w_i=S_i\)
    La pondération est une variante de la fonction de survie KM (avec \(R_i=R_i+1\)). Le test n’est pas sensible au problème de distribution des censures.

  • Test de Fleming-Harington: \(w_i=(S_i)^p\times(1-S_i)^{q}\) avec \(0\leq{p}\leq{1}\) Il permet de paramétrer le poids accordé au début où à la fin de temps d’observation. Si \(p=q=0\) on retrouve le test de base non pondéré1.

En pratique/remarques:

  • Les tests du log-rank sont sensibles à l’hypothèse de risques proportionnels (voir modèle semi-paramétrique de Cox). En pratique si des courbes de séjours se croisent, il est fortement déconseillé de les utiliser analystiquement. Cela ne signifie pas que si les courbes ne se croisent pas, l’hypothèse de proportionalité des risques est respectée : des rapports de risque peuvent au cours du temps s’intensifier, se réduire ou, le cas échant s’inverser, ce qui est typique d’un croisement.

  • Effectuer un test global (multiple/omnibus) sur un nombre important de groupes (ou >2) peut rendre les p-value artificiellement très basses (idem test classique d’indépendance). Il peut être intéressant de tester des courbes deux à deux (idem qu’une régression avec covariable discrète), en conservant un seul degré de liberté. Des méthodes de correction du test multiple sont possibles ou disponibles si on utilise R, bien que la bonne méthode n’a jamais fait consensus chez les statisticiens.

Note

Cette question de test multiple ne se pose pas dans le support. Mais c’est le cas avec la formation en live pour les données traitées dans les TP

R-Stata-Python-Sas

On utilise la fonction survdiff de la librairie survival. Le résultat du test de Peto-Peto est affiché par défaut (rho=1). Si on souhaite utiliser le test non pondéré, on ajoute l’option rho=0. Pour obtenir le résultat d’un test multiple corrigé (plus d’un degré de liberté), on peut utiliser la fonction pairwise_survdiff du package survminer. Cette fonction permet également d’obtenir des tests 2 à 2.

Je conseille de rester sur l’option Peto-Peto et dans le cas d’une variable à plus de deux modalités, d’utiliser la fonction de survminer pairwise_survdiff.

On utilise la commande sts test avec le nom de la version du test: peto, wilcoxon . Sans préciser le nom de la variante, le test non pondéré est exécuté.

Avec la librairie lifelines, on utilise la fonction logrank_test. Quatre variantes sont disponibles (Wilcoxon, Tarone-Ware, Peto-Peto et Fleming-Harrigton). On peut également utiliser la fonction duration.survdiff de statmodels (non pondéré, Wilcoxon - appelé ici Breslow- et Tarone-Ware).

Le test non pondéré et la version Wilcoxon sont données avec l’option strata de la proc lifetest. Attention : ne jamais utiliser la version LR Test qui est biaisée. Pour obtenir d’autres versions du test du log-rank, on ajoute /test=all à l’option strata.

6.1.3 Application

On compare ici l’effet du pontage coronarien sur le risque de décéder depuis l’inscription dans le registre de greffe.

Résultats des tests du logrank
Test df Chi2 P>Chi2
Non pondéré 1 6.59 0.0103
Wilcoxon (Breslow) 1 8.99 0.0027
Tarone-Ware 1 8.46 0.0036
Peto-Peto 8.66 0.0033

Les résultats font apparaître que l’opération permet d’augmenter la durée de survie des personnes. Il apparait que la p-value est plus élevée pour test non pondérée. Cela peut-il s’expliquer en regardant les deux courbes de séjours? Qu’en est-il de la proportionalité des risques ???? …. Réponse pendant la formation.

6.2 Comparaison des RMST

RMST: Restricted Mean of Survival Time

La comparaison des RMST est une alternative pertinente aux tests du log-rank car elle ne repose pas sur des hypothèses contraignantes (proportionnalité des risques, distribution des censures), et permet une lecture vivante basée sur des espérances de séjour et non sur la lecture d’une simple p-value traduisant l’homogénéité ou non des fonctions de séjour. Par ailleurs les comparaisons sont souples, on peut choisir un ou plusieurs points d’horizon pour alimenter l’analyse.

Principe

  • L’aire sous la fonction de survie représente la durée moyenne d’attente jusqu’à l’évènement, soit une espérance de survie.
  • En présence de censure à droite, il faut borner la durée maximale \(t^*<\infty\). Cette espérance de survie ou de séjour s’interprète donc sur un horizon fini. On est très proche d’une mesure en analyse démographique type « espérance de vie partielle ».
  • \(RMST =\int_0^{t^*}S(t)dt\).
  • On peut facilement comparer les RMST de deux groupes, en termes de différence ou de ratio.
  • Par défaut on définit généralement \(t^*\) à partir le temps du dernier évènement observé. Il est néanmoins possible de calculer le RMST sur des intervalles plus court, ce qui lui permet une véritable souplesse au niveau de l’analyse.

R-Stata-Python-Sas

Attention, selon les logiciels la durée max par défaut n’est pas la même. Pour R et Sas, il s’agit du dernier évènement observé sur l’ensemble de l’échantillon, alors que Stata prend la durée qui correspond au dernier évènement observé le plus court des deux groupes . Cela affectera légèrement la valeur des Rmst estimées par défaut.
Pour l’exemple, la durée maximale utilisée par R est de 1407 jours alors que pour Stata elle est de 995 jours.

Librairie SurvRm2. Programmée par les mêmes personnes que la commande Stata, la fonction proposée n’est pas très souple malheureusement.

Commande externe strmst2. La plus ancienne fonction proposée par les logiciels. Au final plus limitée que la solution Sas. J’ai programmé une commande, diffrmst, qui représente graphiquement les estimations des Rmst pour chaque temps d’évènement, leurs différences et les p-value issues des comparaisons.

Estimation un peu pénible. A partir de l’estimateur KM obtenu avec la fonction KaplanMeierFitter de lifelines, on peut obtenir les RMST avec la fonction restricted_mean_survival_time. On peut tracer les fonctions, en revanche le test de comparaison n’est pas implémenté.

Disponible depuis la version 15.1 de SAS/Stat (fin 2018). Les estimations et le résultat du test de comparaison sont récupérables très simplement dans une proc lifetest, avec en option **plots=(rmst)** . Bien que sortie tardivement par rapport Stata et R, les résultats sont particulièrement complets.

Application

Avec \(tmax=1407\):

Estimation des Rmst pour la variable surgery
Groupes RMST Std. Err 95% CI
\(surgery=1\) 884.576 187.263 517.546 - 1251.605
\(surgery=0\) 379.148 61.667 258.282 - 500.014
Différences entre Rmst pour la variable surgery
Types de contraste Ecarts RMST P>|z| 95% CI
\(Rmst(surgery1 - surgery0)\) 505.428 0.010 517.546 - 1251.605
\(Rmst\left(\frac{surgery1}{surgery0}\right)\) 2.333 0.002 1.383 - 3.937

Ici \(t^*\) est égal à 1407 jours, soit la durée qui correspond au dernier décès observé.
Sur un horizon de 1407 jours, ces individus opérés d’un pontage peuvent espérer vivre 884 jours en moyenne, contre 379 jours pour les autres. La durée moyenne de survie est donc 2.3 fois plus importante pour les personnes opérées (rapport des Rmst = 2.3 ), ce qui correspond à une différence de 379 jours.

Le tableau et le graphique suivant donnent les valeurs des Rmst et les écarts de la variable surgery en faisant varier \(tmax\) sur chaque jour où au moins un décès a été observé. Il a été réalisé avec Stata, la durée maximale utilisée a été paramétrée à 1407 jours (idem R, Sas).

Comme le premier décès observé pour les personnes opéré se situe le 165eme jours, il est tout à fait normal que pour ce groupe de personnes la valeur de la Rmst soit identique au jour de décès des individus non opérés.

Note

Pour la version pdf, seulement une grosse dizaine de points a été sélectionné en raison de la longueur du tableau.

Afficher le tableau 
  +--------------------------------------------------------------------------+
  | _time     _rmst1     _rmst0      _diff    95%CI lower 95%CI upper  pvalue|
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |     1          1          1          0           0          0          . |
  |     2          2   1.989011    .010989   -.0104304   .0324084   .3146368 |
  |     3          3   2.945055   .0549451   -.0009099      .1108   .0538507 |
  |     5          5   4.791209   .2087912    .0549289   .3626535   .0078217 |
  |     6          6   5.692307   .3076923    .0995576   .5158269   .0037617 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |     8          8    7.45055   .5494505    .2224352   .8764658   .0009908 |
  |     9          9   8.318682   .6813186    .2913915   1.071246   .0006156 |
  |    11         11   10.03297   .9670329    .4461406   1.487925   .0002741 |
  |    12         12   10.89011    1.10989    .5212656   1.698514   .0002193 |
  |    16         16   14.27415   1.725846    .8588567   2.592834   .0000956 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    17         17   15.08677    1.91323    .9769751   2.849484    .000062 |
  |    18         18   15.88825   2.111745     1.10533   3.118161   .0000391 |
  |    21         21   18.25931   2.740688    1.516228   3.965148   .0000115 |
  |    28         28   23.63593   4.364065    2.598741   6.129389   1.26e-06 |
  |    30         30   25.14985    4.85015    2.924714   6.775586   7.93e-07 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    31         31   25.89568   5.104324    3.098862   7.109787   6.08e-07 |
  |    32         32    26.6415   5.358499    3.272218   7.444779   4.80e-07 |
  |    35         35   28.84508   6.154923    3.825102   8.484744   2.24e-07 |
  |    36         36    29.5683   6.431698    4.020457   8.842939   1.71e-07 |
  |    37         37   30.28023   6.719774    4.227545   9.212004   1.26e-07 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    39         39   31.68147   7.318526    4.664121   9.972931   6.52e-08 |
  |    40         40    32.3708   7.629202    4.893653   10.36475   4.60e-08 |
  |    43         43   34.37097   8.629034    5.651719   11.60635   1.34e-08 |
  |    45         45   35.68181   9.318189    6.177435   12.45894   6.07e-09 |
  |    50         50   38.90242   11.09758    7.539261    14.6559   9.80e-10 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    51         51   39.53524   11.46476    7.822028   15.10748   6.89e-10 |
  |    53         53   40.77829   12.22171    8.410756   16.03267   3.27e-10 |
  |    58         58   43.82939   14.17061    9.933216     18.408   5.58e-11 |
  |    61         61   45.62615   15.37385    10.87721   19.87049   2.07e-11 |
  |    66         66   48.56425   17.43575    12.50275   22.36874   4.28e-12 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    68         68   49.71689   18.28311      13.175   23.39121   2.30e-12 |
  |    69         69   50.27061   18.72939    13.53629   23.92248   1.56e-12 |
  |    72         72   51.89787   20.10213    14.65526   25.54901   4.71e-13 |
  |    77         77   54.49696   22.50304    16.63758   28.36851   5.51e-14 |
  |    78         78   55.00547   22.99453    17.04528   28.94377   3.57e-14 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |    80         80   55.99991   24.00009    17.88509   30.11509   1.44e-14 |
  |    81         81   56.48582   24.51418    18.31722   30.71113   8.88e-15 |
  |    85         85   58.38429   26.61571    20.09202    33.1394   1.33e-15 |
  |    90         90   60.70087   29.29913    22.36311   36.23515   2.22e-16 |
  |    96         96   63.41296   32.58704    25.15034   40.02373          0 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   100        100   65.17583   34.82418    27.05229   42.59606          0 |
  |   102        102   66.03465   35.96535     28.0274   43.90329          0 |
  |   109        109   68.96146   40.03855     31.5203   48.55679          0 |
  |   110        110   69.37957   40.62043     32.0176   49.22326          0 |
  |   131        131   77.91607   53.08393    42.67269   63.49517          0 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   149        149   85.23307   63.76693    51.71735   75.81651          0 |
  |   153        153   86.81125   66.18875     53.7781    78.5994          0 |
  |   165        165   91.40231   73.59769    60.11884   87.07655          0 |
  |   180   178.6364   97.14113   81.49523    66.43188   96.55859          0 |
  |   186   184.0909   99.43666   84.65425     68.8452   100.4633          0 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   188   185.7273   100.2018   85.52544    69.46069   101.5902          0 |
  |   207   201.2727   107.2365    94.0362    75.10156   112.9708          0 |
  |   219   211.0909   111.5314   99.55952    78.49335   120.6257          0 |
  |   263   247.0909   126.7362   120.3547     90.2882   150.4212   4.22e-15 |
  |   265   248.7273   127.4026   121.3246    90.82352   151.8258   6.44e-15 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   285   265.0909   134.0671   131.0238     96.0849   165.9628   1.98e-13 |
  |   308   283.9091   141.1416   142.7675    102.6688   182.8662   2.99e-12 |
  |   334   305.1818   148.8057   156.3761    110.3439   202.4082   2.77e-11 |
  |   340   310.0909   150.4975   159.5934    112.1866   207.0003   4.16e-11 |
  |   342   311.7273   151.0358   160.6915    112.8294   208.5536   4.69e-11 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   370   332.0909   158.5717   173.5192    119.5852   227.4532   2.87e-10 |
  |   397   351.7273   165.8385   185.8887    125.7134   246.0641   1.41e-09 |
  |   427   373.5454   173.9127   199.6327    132.2074    267.058   6.51e-09 |
  |   445   386.6364   178.7573   207.8791    135.9845   279.7736   1.45e-08 |
  |   482   413.5454   188.7155     224.83    143.5408   306.1191   5.93e-08 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   515   437.5454   197.5971   239.9483    150.1031   329.7935   1.65e-07 |
  |   545   459.3636   205.6714   253.6923    155.9623   351.4222   3.62e-07 |
  |   583        487   215.8987   271.1013    163.2743   378.9283   8.32e-07 |
  |   596   494.8788   219.3976   275.4812    164.6331   386.3293   1.11e-06 |
  |   620   509.4243   225.8569   283.5673     166.951   400.1836   1.88e-06 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   670   539.7273    239.314   300.4133    171.1152   429.7114   5.27e-06 |
  |   675   542.7576   240.6597   302.0979    171.4897   432.7061   5.80e-06 |
  |   733   577.9091    254.969   322.9401     176.861   469.0191   .0000147 |
  |   841   643.3636   279.1917   364.1719    187.8796   540.4643   .0000515 |
  |   852   650.0303   281.6588   368.3715    188.9058   547.8372   .0000575 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |   915   688.2121   294.2187   393.9934    196.3119   591.6749   .0000937 |
  |   941   703.9697   299.4022   404.5675    199.2493   609.8857   .0001125 |
  |   979        727    306.978    420.022    203.4389   636.6051   .0001441 |
  |   995   734.7576   310.1678   424.5898    204.0643   645.1152   .0001609 |
  |  1032   748.2121   317.5443   430.6678    202.7468   658.5889   .0002127 |
  |--------------------------------------------------------------------------|
  |  1141   787.8485   335.6531   452.1953    200.7097    703.681   .0004248 |
  |  1321    853.303   365.5577   487.7454    191.5434   783.9473   .0012492 |
  |  1386   876.9394   376.3565   500.5829    186.9499   814.2158   .0017585 |
  |  1400   882.0303   378.2173    503.813    186.4392   821.1869   .0018625 |
  |  1407   884.5757   379.1476   505.4281    186.1745   824.6817   .0019162 |
  +--------------------------------------------------------------------------+

Comparaison des Rmst à chaque jour où au moins un décès est observé

Comparaison des Rmst à chaque jour où au moins un décès est observé

  1. A ma connaissance il n’est pas implémenté dans R↩︎